仿制藥是一種在劑量、安全性、療效(無論如何服用)、質(zhì)量、功能、適應(yīng)癥等方面與品牌藥相同的仿制藥。世界上將有150多種專利藥物，總價值超過340億美元。過期后，其他國家和藥廠可以生產(chǎn)仿制藥。但在專利藥過期之前，一旦仿制藥投入臨床試驗，專利方很容易起訴侵權(quán)。因此，為了突破專利壁壘，必須對仿制藥的研發(fā)進行創(chuàng)新。

近日，作為公立醫(yī)院新藥采購機制的重要組成部分，全國專利藥和專產(chǎn)藥藥品價格談判試點正式啟動，首批試點范圍包括5種涉及3種疾病的藥品(見圖表)，其中第一種為治療多發(fā)性骨髓瘤的來那度胺，該藥再次引起業(yè)外高度關(guān)注。

近日，記者還通過采訪了解到，雙鹿藥業(yè)有限公司的來那度胺制劑已經(jīng)完成了驗證性臨床研究，并于2014年11月18日在國內(nèi)首次申報生產(chǎn)，已進入中國食品藥品監(jiān)督管理局藥品檢測中心進行評價。該藥一旦上市，就意味著來那度胺有了法律依據(jù)，在國內(nèi)已經(jīng)提前近10年上市。

突破核心技術(shù)

來那度胺是美國Celgene公司開發(fā)的新一代抗腫瘤藥物，主要用于治療骨髓增生異常綜合征和多發(fā)性骨髓瘤。2005年12月27日，美國食品和藥物管理局通過快速批準(zhǔn)程序批準(zhǔn)了該藥物的上市。2006年6月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥物聯(lián)合地塞米松治療至少提前接受過一次治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。今年2月17日和2月20日，歐盟FDA和EMA擴大了來那度胺的適應(yīng)癥，聯(lián)合地塞米松作為治療多發(fā)性骨髓瘤的一線藥物。

據(jù)了解，美國Celgene公司的來那度胺上市后，印度Natco的來那度胺在中國生產(chǎn)銷售來那度胺膠囊。目前國內(nèi)沒有合法上市的國產(chǎn)來那度胺制劑，只銷售美國Celgene公司的進口產(chǎn)品。

在中國專利數(shù)據(jù)庫中可以發(fā)現(xiàn)，Celgene公司在中國申請了29項與來那度胺相關(guān)的專利，部分核心專利的有效期到2024年才到期。這也導(dǎo)致目前國內(nèi)很多公司沒有進行臨床試驗，因為一旦侵犯美國Celgene公司核心專利的樂托胺膠囊產(chǎn)品上市，可能面臨Celgene公司發(fā)起的訴訟，一旦被判專利侵權(quán)，將面臨巨額專利罰款。

鑒于以上情況，如果要開發(fā)來那度胺，需要發(fā)明一種不同于Celgene公司合成專利路線的來那度胺合成方法，發(fā)明一種新的晶型，并充分注意其他專利對該產(chǎn)品的開發(fā)限制。雙鹿藥業(yè)股份有限公司子公司南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司總經(jīng)理兼首席技術(shù)官徐永祥表示，已經(jīng)完成臨床試驗應(yīng)用的來那度胺采用了全新的路線，該發(fā)明于2009年成功通過國家知識產(chǎn)權(quán)局驗收。同時，他們還發(fā)明了來那度胺的三種新的多晶型ⅰ、ⅱ、ⅲ，并于2009年10月被國家知識產(chǎn)權(quán)局成功接受。徐永祥透露:“為了加強知識產(chǎn)權(quán)保護，來那度胺已經(jīng)在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞、印度等國家申請了專利，部分專利已經(jīng)在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞獲得專利?！?/p>

很難形成圖案

雙鹿藥業(yè)來那度胺制劑的成就，意味著中國本土企業(yè)成功挑戰(zhàn)了Celgene產(chǎn)品的專利壁壘和限制。事實上，近年來國內(nèi)制藥R&D企業(yè)挑戰(zhàn)專利并不新鮮。石家莊制藥集團挑戰(zhàn)瑞士諾華公司的“格列衛(wèi)”(13000元/盒，每月2盒)，研發(fā)出甲磺酸伊馬替尼的新晶型，即M晶型，突破了晶型專利，形成了自己的產(chǎn)品諾列寧，目前市場價格為1200元/盒。

中國人民政治協(xié)商會議全國委員會委員、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物學(xué)與醫(yī)學(xué)研究所教授張永祥認(rèn)為，中國目前的醫(yī)學(xué)研究和發(fā)展水平已經(jīng)全面更新，但總體而言仍遠(yuǎn)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展。他認(rèn)為，在很長一段時間內(nèi)，中國的藥物研發(fā)仍將側(cè)重于模仿。然而，由于產(chǎn)品專利的多重保護，我們絕不能復(fù)制這一點，但這種創(chuàng)新的模仿方式可以得到有益的探索。

徐永祥還指出，在藥物研發(fā)過程中，有兩種晶型特別難開發(fā):一種在水和有機溶劑中極易溶，另一種非常不溶，伊馬替尼屬于前者，來那度胺屬于后者。他說，在受仿制藥創(chuàng)新挑戰(zhàn)的專利研發(fā)過程中，一定要注意多重專利保護的范圍和時間，不能在化合物過期后再開發(fā)?；衔?、適應(yīng)癥、制備路線、關(guān)鍵中間體、晶型、藥物組成等都要進行比較，并給予高度重視。

這種挑戰(zhàn)專利的創(chuàng)新方式會成為我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的典范嗎，還是只是個案？徐永祥認(rèn)為，目前這種挑戰(zhàn)專利的創(chuàng)新方式可能只是個案。這種藥物創(chuàng)新的成功需要長期的積累，這種多態(tài)的形式需要考慮的因素太多了。尤其是在多項專利的保護下，挑戰(zhàn)成功并不容易。

對此，石家莊醫(yī)藥集團中央醫(yī)藥研究院副院長楊涵予也指出，創(chuàng)新需要時間和空:仿制藥創(chuàng)新需要系統(tǒng)地分析原研究產(chǎn)品，找出關(guān)鍵因素，通過以往經(jīng)驗的積累和大量細(xì)致的工作來解決問題，而粗制濫造、快速仿制不利于創(chuàng)新。

此外，張永祥還呼吁政府相關(guān)部門為創(chuàng)新提供保障，讓社會獲得創(chuàng)新帶來的好藥，尤其是一些臨床急需的藥品，患者應(yīng)盡快使用。同時，在創(chuàng)新的過程中，也要保障企業(yè)創(chuàng)新帶來的效益，讓企業(yè)有不斷創(chuàng)新的動力，目前的評估、醫(yī)保、醫(yī)療等配套政策都需要大幅度提高。